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lncRNA的研究背景

表觀遺傳學(xué)是研究基因表達(dá)發(fā)生了可遺傳的改變，而DNA序列不發(fā)生改變的一門生物學(xué)分支，對細(xì)胞的生長分化及腫瘤的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。表觀遺傳學(xué)的主要機(jī)制包括DNA甲基化、組蛋白修飾及新近發(fā)現(xiàn)的非編碼RNA。非編碼RNA是指不能翻譯為蛋白的功能性RNA分子，其中常見的具調(diào)控作用的非編碼RNA包括小干涉RNA、miRNA、piRNA以及長鏈非編碼RNA。研究者的大量研究表明非編碼RNA在表觀遺傳學(xué)的調(diào)控中扮演了越來越重要的角色。

在近十余年的生命科學(xué)研究中非編碼調(diào)控RNA可謂是研究最火的領(lǐng)域之一，從2006年諾獎的siRNA，到這幾年異?；鸨?/span>microRNA，到即將登場并定能風(fēng)靡的lncRNA，可謂如火如荼。RNA不僅僅只承擔(dān)遺傳信息中間載體的輔助性角色，而是更多地承擔(dān)了各種調(diào)控功能。

lncRNA在發(fā)育和基因表達(dá)中發(fā)揮的復(fù)雜精確的調(diào)控功能極大地解釋了基因組復(fù)雜性之難題，同時也為人們從基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的維度來認(rèn)識生命體的復(fù)雜性開啟新的天地。研究者大部分研究集中于短 RNA如 microRNA，piRNA 等一些 ncRNA 生物生成機(jī)制和調(diào)控通路，甚至在一些人類復(fù)雜疾病中的功能，但是這都只是冰山一角。人們對lncRNA（Long noncoding RNAs，lncRNAs）的認(rèn)識還處在初級階段，lncRNA起初被認(rèn)為是基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”，是RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物，不具有生物學(xué)功能。然而，有文獻(xiàn)研究表明，lncRNA參與了X染色體沉默、基因組印記以及染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄干擾、核內(nèi)運輸?shù)榷喾N重要的調(diào)控過程。lncRNA的這些調(diào)控作用也開始引起人們廣泛的關(guān)注。

哺乳動物基因組序列中，4%~9%的序列產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄本是lncRNA（相應(yīng)的蛋白編碼RNA的比例是1%）。雖然關(guān)于lncRNA的研究進(jìn)展迅猛，但是絕大部分的lncRNA的功能仍然是不清楚的，隨著研究的推進(jìn)，各類lncRNA 的大量發(fā)現(xiàn)，lncRNA 的研究將是RNA 基因組研究非常吸引人的一個方向，使人們逐漸認(rèn)識到基因組存在人類知之甚少的“暗物質(zhì)”。

2.1 lncRNA的研究背景及本章題圖.png

近年來lncRNA得到了研究界的廣泛關(guān)注，人們已經(jīng)在測序技術(shù)的幫助下鑒定了大量lncRNA，但lncRNA的生物學(xué)功能依然迷霧重重。

西班牙IMIM（Hospital del Mar Medical Research Institute）和加泰羅尼亞理工大學(xué)（UPC）的研究團(tuán)隊最近在eLife雜志上發(fā)表研究指出，長非編碼RNA在新蛋白演化中起到了重要的作用，它們在細(xì)胞中有著不為人知的重要功能。長非編碼RNA是指長度超過三百個核苷酸的RNA分子，其上沒有編碼蛋白的閱讀框。在細(xì)胞內(nèi)lncRNA的豐度約占到70%至98%，有些lncRNA甚至長達(dá)幾千bp。雖然lncRNA沒有編碼任何蛋白質(zhì)，但它們的表達(dá)在不同組織和發(fā)育階段依然具有特異性，這說明lncRNA具有重要的生物學(xué)意義。絕大多數(shù)lncRNA位于細(xì)胞核，它們對應(yīng)的DNA區(qū)域有的與蛋白編碼基因重疊，有的位于基因之間或者內(nèi)含子中。由于lncRNA似乎沒有承擔(dān)什么生物學(xué)功能，它們曾被認(rèn)為是一種“進(jìn)化噪聲”。現(xiàn)在西班牙的研究人員通過新測序技術(shù)向人們展示，許多這樣的轉(zhuǎn)錄本也有機(jī)會翻譯成為蛋白。這一發(fā)現(xiàn)旋即引起了激烈的爭論。

Mar Albà等人在六個物種中（人類、小鼠、魚、果蠅、酵母和一種植物）驗證了這一結(jié)果，許多lncRNA與核糖體關(guān)聯(lián)，似乎隨時準(zhǔn)備翻譯成為蛋白。這說明，lncRNA可以成為新蛋白合成的資源。這項研究顯示，大多數(shù)lncRNA是種系特異性的，很少有lncRNA存在于兩個以上的物種中。由此可見，這些lncRNA很可能是最近才演化出來的。事實上，lncRNA分子表現(xiàn)出許多與“年輕”基因相似的特性。新功能性蛋白的出現(xiàn)，是一個反復(fù)嘗試的過程。因此細(xì)胞需要生成大量的轉(zhuǎn)錄本，這些轉(zhuǎn)錄本不一定都能通過時間的檢驗。lncRNA與這樣的轉(zhuǎn)錄本很相符。對近親物種進(jìn)行研究，將有助于我們進(jìn)一步理解新基因的形成機(jī)制，鑒定那些可能有功能的轉(zhuǎn)錄本。lncRNA表達(dá)模式改變與特定疾病的關(guān)聯(lián)，也是一個很有吸引力的研究方向。


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